Биотрансформация этанола. метаболизм этанола в организме

Биотрансформация этанола

Процесс биотрансформации этанола в основном происходит в печени, и имеет три этапа. 1. Этанол окисляется до ацетальдегида. Данная реакция развивается в клетках печени, при помощи специфического фермента, который называется алкогольдегидрогеназ.

Этот процесс является обязательным для здоровья человека, так как он направлен на метаболизацию 70-80% попавшего в организм этанола. Примерно 5-10% этанола окисляется печенкой при помощи микросомальнойэтанолокисляющей системы, в аббревиатуре МЭОС, где также принимает участие цитохром Р-450.

И около 15% этанола окисляется при участии каталазы, оксидазы и пероксидазы тканей, за пределами печени. У людей больных алкоголизмом, зачастую нарушено нормальное функционирование печени, поэтому возрастает вероятность окисления алкоголя именно последним путем. 2.

Трансформация ацетальдегида при содействии ацетальдегиддегидрогеназы (АлДГ) в ацетат или попросту уксусную кислоту.

3. На последнем этапе биотрансформации этанола, происходит окисление ацетата при помощи ацетил-КоА, и расщепления его до состояния углекислого газа и воды.

• 
• Спиртовое брожение
• Образование этилового спирта из глюкозы происходит в дрожжах и некоторых видах плесневых грибков. Суммарное уравнение реакции:
• C6H5О10 ® 2 CО2 + 2 С2Н5ОН

До стадии образования пирувата реакции спиртового брожения совпадают с реакциями гликолиза, отличия заключаются только в дальнейшем превращении пировиноградной кислоты. Цель этих превращений – удалить пируват из клетки и окислить НАДН, который образовался в 6-й реакции.

Метаболизм поступающего этанола в организме происходит в печени двумя путями. Первый путь заключается в окислении спирта до уксусной кислоты, которая в виде ацетил‑S‑КоА поступает в ЦТК.

Через этот путь проходит от 70% до 90% всего этанола. Оставшаяся часть окисляется в микросомах алкогольоксидазой.

При регулярном поступлении этанола доля микросомального окисления возрастает, количество молекул алкогольоксидазы увеличивается.

Так как при обезвреживании этанола образуется большое количество НАДН, в клетках печени активируется реакция превращения пирувата в лактат. Это приводит к гипогликемии, так как пировиноградная кислота является субстратом глюконеогенеза. Свободное проникновение молочной кислоты в кровь обуславливает лактацидемию.

Если запасы гликогена в печени изначально невелики (голодание, недоедание, астеническое телосложение) или израсходованы (после физической работы), то при приеме алкоголя натощак гипогликемия наступает быстрее и может быть причиной потери сознания. К этому стоит добавить сильный диуретический эффект этанола, ведущий к быстрому обезвоживанию организма и снижению кровоснабжения головного мозга со всеми вытекающими последствиями.

Этанол является энергетически ценным соединением: при метаболизме 125 г этанола количество образующегося НАДН такое же, как при окислении 500 г глюкозы.

При полноценном питании и частом потреблении этилового спирта, например, в виде пива, «этанольный» ацетил‑S‑КоА не столько сгорает в ЦТК, сколько используется для синтеза холестерина и нейтральных жиров, то есть происходит переход энергии этанола в запасную форму, что приводит к пивному ожирению и повышает риск атеросклероза.

Метаболизм обезвреживания этанола

Этанол может синтезироваться в организме человека или поступать вместе с пищей. Эндогенный этиловый спирт присутствует в крови в концентрации 0,0004 до 0,001 г/л. Источниками этанола являются:

Превращение глюкозы: глюкоза-Пируват-Ацетальдегид- Этанол; спиртовое брожение углеводов микрофлорой кишечника и дыхательных путей.

Источником экзогенного этанола для человека являются спиртные напитки и даже некоторые пищевые продукты (соки, кефир, хлеб). Метаболизм (окисление) этанола берет начало уже в слизистой оболочке рта и продолжается во многих органах, но главным образом в печени (до 70-95% окисляемого этанола).

Некоторые реакции окисления этанола и ацетальдегида показаны ниже. При малых и умеренных дозах этанол окисляется с участием NAD-зависимых ферментов (рис. 1).

Рисунок 1. Окисление этанола с участием NAD-зависимых дегидрогеназ.

Уксусная кислота превращается в ацетил-КоА, который является конечным продуктом метаболизма этанола. Ацетил-КоА окисляется в цитратном цикле до СО2, а при его избытке у больных, страдающих хроническим алкоголизмом, используется в печени для синтеза жирных кислот, жира и холестерина.холестерина. Около 10% экзогенного этанола выводится в неизменном виде с выдыхаемым воздухом, мочой, потом.

Этанол как амфифильное вещество увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера для других веществ, проникает в мозг, нарушает структуру и функции мембран и изменяет метаболизм практически во всех органах. Ещё более выраженное токсическое действие оказывает продукт метаболизма этанола ацетальдегид.

Ацетальдегид может взаимодействовать с функциональными группами (NH2, SH, ОН) белков, ферментов, рецепторов, глутатиона, при этом нарушая их функции, что может вызывать рак полости рта, глотки и мочевых путей Ацетальдегид ингибирует NADH-дегидрогеназу и снижает способность гемоглобина переносить кислород, что приводит к нарушению энергетического обмена и синтеза АТФ.

При хроническом алкоголизме ацетальдегид вступает в реакции с дофамином и серотонином, при этом образуются алкогольные опиоиды, реагирующие с опиатными рецепторами и являющиеся факторами развития алкогольной эйфории и влечения к алкоголю. Один из таких опиoидов выводится с мочой и служит клинико-биохимическим маркером систематического, постоянного употребления алкоголя.

1. При употреблении больших количеств этанола (для барбитуратов есть свой P450) индуцируется особая микросомальнаяэтанолокисляющая система (МЭОС), в которой главную роль играет цитохром Р450 II E Один из изоферментов цитохрома Р450. В этой ситуации окисление этанола происходит следующим образом:
2. C2H5OH+NADPH+H+O2->CH3CHO+NADP+2H2O
3. Далее ацетальдегид окисляется ацетальдегиддeгидрогеназой (кофермент FAD)
4. Кроме того, цитохром P450 II El ускоряет образование активных токсических) форм кислорода, стимулирующих перекисное окисление липидов и вызывают повреждения мембран многих органов.

Цитoxром P450 II Е, как и другие цитохромы P450, не обладает абсолютной специфичностью и может с меньшей скоростью катализировать реакции с другими веществами, в том числе лекарствами, вызывая их биотрансформацию. У лиц, страдающих алкоголизмом, этанол увеличивает активность «своего» цитохрома Р450 по отношению к этанолу путем индукции.

И поэтому из-за относительной специфичности этого фермента биотрансформация лекарственных веществ протекает более активно и эффективность действия принимаемых препаратов снижается.

В результате окисления этанола и ацетальдегилаалкогольдегидрогеназой и ацетальдегиддeгидроreназой, происходит повышение содержания NADH, который вызывает разнообразные метаболические эффекты лактоaцидоз, угнетение глюконeогенеза, гипогликемию, снижение активности ферментов цитратного цикла и нарушение энергетического обмена.

Последствиями воздействия этанола и ацетальдегида являются нарушения обмена белков, липидов, углеводов, биогенных аминов, нейропептидов, а также заболевания внутренних органов (висцеральный алкоголизм) и поражения энергетического обмена.

Последствием воздействия этанола и ацетальдегида могут являться нарушения метаболизма белков, липидов, углеводов, биогенных аминов, нейропептидов, а также заболевания внутренних органов (висцеральный алкоголизм) и поражение нервной системы с формированием алкогольной зависимости и алкогольной толерантности к этанолу

Этиология и патогенез алкоголизма. Теории, концепции и гипотезы

Этиология и патогенез алкоголизма

Хроническое заболевание, которым является алкогольная зависимость, характеризуется патологической тягой человека к спиртному.

Его воздействие многоуровневое и взаимосвязанное, ведь поражается большая часть органов и систем жизнедеятельности человека.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) алкоголь занимает третье место по распространенности среди причин возникновения заболеваний.

Хроническое употребление алкоголя запускает два связанных между собой процесса: возникновение алкогольной зависимости и формирование толерантного отношения к употреблению спиртного.

В результате для получения привычного эффекта больному требуется повышать дозу, ведь внутренние органы человека адаптируются к присутствию алкоголя в крови.

Рассмотрим основные подходы к этиологии и патогенезу алкоголизма, а также его проявления.

Мембранная теория развития алкоголизма

Этанол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, попадая в кровяное русло и уже по нему — в головной мозг. Там он начинает взаимодействовать с нейронами. Межклеточные мембраны не становятся для этанола существенной преградой, а вот по поводу клеточных мембран существуют различные мнения.

Согласно широко распространенной мембранной теории алкоголь дестабилизирует работу нервных клеток, изменяя физические свойства липидных компонентов их мембраны.

Эта теория хорошо объясняет действие больших доз алкоголя, но недостаточно проясняет эффекты от малых доз — такие как редукция фобических переживаний или эйфория.

Нередко они объясняются тем, что этанол вступает в реакцию с рецептивными полями клеточных мембран.

Специфика воздействия этанола на человеческий организм

Патогенез алкоголизма тесно связан с основным метаболитом любого алкоголя — этанолом (ацетальдегидом). Его действие на организм многосторонне:

• • Повышает тонус артериол и артерий мышечного типа за счет высвобождения катехоламинов из многочисленных адренергических окончаний.
• • Вызывает тахикардию, так как потребность многих тканей (в частности — миокарда) в кислороде резко повышается.
• • Оказывает прямое воздействие на работу кальциевых каналов. Происходит это за счет взаимодействия этанола с ГАМК-ергической системой.
• • Способен продуцировать ингибитор МАО гармалин и сальсолинол. Первый является продуктом конденсации с серотонином, а второй — с дофамином. Сальсолинол способствует абстиненции, а гармалин сам по себе является мощным галлюциногеном.
• • Подавляет окислительно-восстановительные процессы, что приводит к нарушению обмена веществ.
• • Может вызвать отек легких и развитие метаболического ацидоза, так как способствует повышению в плазме крови концентрации глицерина, жирных кислот и пировиноградной кислоты.
• • Нарушает функции печени, что приводит к торможению элиминации продуктов его метаболизма.
• • Вызывает гипогликемию и гипокальциемию — причины возникновения судорог.
• • Повышает агрегацию тромбоцитов.
• • Вызывает проявления капиляротоксичного эффекта.

Патогенез патофизиологии алкоголизма чрезвычайно многогранен, но в основе его почти всегда лежит то или иное пагубное воздействие этанола.

Психогенетическая концепция алкоголизма

Согласно этой концепции, сформулированной Блюмом и Трахтенбергом, выделяют три типа нездорового алкогольного поведения:

1. 1. С превалированием генетической предрасположенности. Сюда относится влияние окружающей среды и изначальный дефицит медиаторов.
2. 2. С превалированием стрессовой нагрузки. При нормальном изначальном уровне нейромедиаторов их дефицит обусловлен факторами окружающей среды.
3. 3. С превалированием токсического эффекта алкоголя. Дефицит нейромедиаторов вызван спиртным.

Таким образом, концепция сосредотачивает внимание на дефиците нейромедиаторов.

В таком состоянии часть постсинаптических рецепторов не оккупирована, что формирует тягу к алкоголю, а также толкает человека к депрессии и дисфории.

Его естественными состояниями становятся страх и раздражительность. Алкоголь воздействует на организм путем образования лжемедиаторов и уменьшения естественного синтеза энкефалинов.

Катехоламиновая и серотониновая гипотезы

Воздействие алкоголя на организм столь многовекторное, что современным врачам до сих пор не удается сформулировать единую концепцию на этот счет. По результатам клинических исследований установлено, что опьянение зависит от содержания в крови как катехоламинов, так и серотонина. Этиология и патогенез алкоголизма здесь формулирует четкие причинно-следственные связи.

Регулярные дозы алкоголя разрушают медиаторы дофамина, что приводит к избыточному содержанию уволенного норадреналина или падению его концентрации.

В первом случае больной возбужден и активен, во втором — находится в состоянии психомоторной заторможенности.

По мере привыкания к алкоголю в организме усиливается синтез катехоламинов и требуется повышение дозы этанола для их разрушения. Таков механизм повышения толерантности к алкоголю.

Что касается зависимости уровня серотонина и дозы этанола, то она имеет двухфазное строение. Сначала серотонин вырабатывается активнее обычного, что приводит к эйфории.

Далее выработка существенно подавляется. Доказано, что содержание серотонина в крови у алкоголика всегда ниже нормального уровня.

Среди больных даже выделяют группу людей, имеющих генетический дефект серотонинергической системы головного мозга.

ХиМиК.ru — Метаболизм этанола. НАГЛЯДНАЯ БИОХИМИЯ. Ян Кольман, Клаус-Генрих Рем, Юрген Вирт

• Метаболизм этанола
• А. Содержание этанола в алкогольных напитках и в организме человека

Следы этанола (EtOH, этиловый спирт) можно обнаружить во фруктах. В алкогольных напитках этанол присутствует в существенно более высоких концентрациях. Содержание этанола принято указывать в объемных процентах. Нормы потребления этанола и концентрацию в крови целесообразно давать в граммах (плотность этанола 0,79 кг/л). Например, в одной бутылке пива (0,5 л, 4% EtOH) содержится 20 мл = 16 г этанола, в одной бутылке вина (0,7 л, 12% EtOH) — 84 мл = 66 г этанола.

После поступления в организм этанол быстро всасывается за счет диффузии; максимальная концентрация в крови достигается спустя 60-90 мин. Кроме того, скорость всасывания зависит от самых разных факторов.

Так, пустой желудок, высокая температура напитка (например, грога), наличие сахара и углекислоты (например, в шампанском) стимулируют всасывание этанола. Напротив, всасывание этанола замедлено при обильной трапезе.

В организме этанол очень быстро распределяется, поступая преимущественно в мышцы и мозг, существенно меньше в жировую и костную ткани, т. е. в ткани и органы, которые составляют примерно 70% общей массы тела.

При быстром и полном всасывании этанола, содержащегося в одной бутылке пива (16 г), и массе тела 70 кг (этанол поступает в ткани организма, масса которых составляет 70 г х 0,7= 49 кг) в крови создается концентрации 16 г/49 кг = 0,33 промилле (7,2 мМ). Летальная концентрация составляет примерно 3,5 промилле (76 мМ).

Б. Метаболизм этанола

Основным местом метаболической трансформации этанола является печень, в этом процессе может также принимать участие эпителий желудка. Этанол дегидрируется алкогольдегидрогеназой в этаналь (ацетальдегид), а затем альдегиддегидрогеназой переводится в ацетат.

Уксусная кислота в реакции, катализируемой ацетат-КоА-лигазой (тиокиназой) в присутствии АТФ, превращается в ацетил-КоА (ацетил-СоА). Следует отметить, что весь процесс промежуточного метаболизма хорошо согласован.

Наряду с цитоплазматической алкогольдегидрогеназой в метаболизме этанола принимают ограниченное участие каталаза и «индуцибельная» микросомальная алкогольоксидаза (см. с. 310).

Скорость трансформации этанола в печени лимитируется главным образом активностью алкогольдегидрогеназы. Другим лимитирующим фактором является наличие НАД+. Максимальная скорость реакции наблюдается даже при небольших концентрациях этанола. Поэтому уровень этанола в организме понижается с постоянной скоростью (расщепление этанола — реакция нулевого порядка).

«Энергетическая ценность» этанола составляет 29,4 кДж/г (7 ккал/г). Поэтому алкогольные напитки обеспечивают организм значительной частью энергоресурсов (особенно при алкоголизме).

Хотя исследование механизма действия этанола на организм представляется крайне актуальным, этот вопрос все еще остается недостаточно изученным. Вместе с тем действие больших количеств этанола напоминает действие наркотика, что можно объяснить прямым воздействием этанола на мембраны нейронов.

В. Жировая дистрофия печени

Предельная норма этанола для здорового человека при ежедневном приеме составляет 60 г для мужчин и 50 г для женщин. Эта величина зависит от массы, состояния здоровья, а также от приема лекарственных препаратов.

Повышенное потребление этанола в течение года вызывает заболевание печени.

Из-за высокого уровня НАДН и ацетил-КоА, вызванных приемом этанола, в печени тормозится цитратный цикл и кетогенез, нарушается биосинтез нейтральных жиров и холестерина, наблюдается повышенное отложение жира (жировая дистрофия).

Отложение жира (от 5 до 50% по сухой массе) чаще всего процесс обратимый. При гибели гепатоцитов из-за хронического алкоголизма наступает фиброз печени (избыточное развитие соединительной ткани). При циррозе печени заболевание переходит в необратимую форму, для которой характерно прогрессирующее отключение функций печени.

Наутро после • Библиотека

Алкоголь — почти непременный спутник любого праздника во многих человеческих культурах. Но порой такой праздник имеет неприятные последствия. Может ли современная медицина создать средство от похмелья?

Не так давно в медицинской среде существовало мнение, что этанол — привычный для нас метаболит (участник обмена веществ) и что в организме вырабатывается «эндогенный» этанол, для утилизации которого есть специальные ферментативные системы.

Но это утверждение устарело: к настоящему моменту во внутренней среде организма не обнаружено ни одной биохимической реакции с образованием этилового спирта. Ключевое значение здесь имеет разграничение внутренней и внешней среды организма.

Внутренняя среда спрятана за различными барьерами. Исходя из этой логики, просвет кишечника является внешней средой. Именно там живут бактерии-симбионты, которые как раз и умеют производить этанол, используя поступающее с пищей растительное сырье. Объемы микробного самогоноварения не впечатляют: всего около 3 г в сутки.

Правда, есть такие грибы, сахаромицеты (Saccharomyces cerevisiae), вот у них производство этилового спирта поставлено на поток. Описано несколько случаев «синдрома самоопьянения», когда люди перманентно находились в состоянии подпития, не понимая, почему это происходит.

Вылечить их удавалось курсом специализированных противогрибковых препаратов и диетой с минимальным содержанием углеводов.

Этанол не относится к жизненно необходимым веществам. Вполне возможно благополучно прожить жизнь, вообще не контактируя с алкоголем. Но наличие отдельной системы обезвреживания этилового спирта говорит о том, что далеко не все наши предки придерживались «сухой» тактики.

Зачем нужен этанол

Первая причина — пищевая: спиртовое брожение — один из самых древних способов консервации питательных веществ, заключенных в растениях. Как и многое другое, подсмотрен он был в природе, модифицирован и приставлен к делу прокорма человечества.

Вторая причина — рекреационная: потребление в пищу сначала забродивших фруктов, а затем и специальным образом приготовленных напитков давало несколько интересных эффектов. Например, резко возрастала привлекательность противоположного пола.

Объяснение было найдено уже в наше время: большинство людей считают красивыми симметричные и правильные черты лица, а алкоголь притупляет способность распознавать асимметрию.

Еще одно приятное последствие — эйфория, расслабленность, отрешенность от проблем, а также самое настоящее физиологическое удовольствие. Не обошлось без системы вознаграждения, она же — мезолимбический путь, совокупность нейронов, продуцирующая дофамин, чтобы закреплять то или иное эволюционно правильное действие.

Поел сладкое — молодец, обеспечил себя дефицитной энергией, получи нейромедиатор удовольствия. Занялся сексом — молодец, озаботился продолжением рода, распишись за очередную дозу.

Психоактивные вещества, алкоголь в том числе, умеют поднимать уровень дофамина без каких-либо посредников вроде физической нагрузки в поисках еды или партнера. Мозг это «оценивает» и закрепляет как наиболее предпочтительный способ получения положительных эмоций.

Именно поэтому у некоторых людей спиртные напитки сначала становятся непременными спутниками еды и секса, а затем постепенно вытесняют их, то есть формируется психологическая зависимость, а потом и физическая (происходит перестройка метаболизма).

Но для тех, у кого лобные доли развиты хорошо, уровень контроля над собой достаточный и нет никаких генетических «сюрпризов» в виде предрасположенности к алкоголизации, этанол долгое время, практически всю жизнь, может оставаться лишь способом «немножко расслабиться».

Обратная сторона медали

Однако употребление даже умеренных доз этанола имеет негативные последствия. Одно из главных — это похмелье. Этим словом обозначают два совершенно разных состояния.

Во-первых, есть алкогольный абстинентный синдром (ААС) — самая натуральная этаноловая ломка. Алкоголь — наркотик, вызывающий как психологическую, так и физическую зависимость.

Если при сформировавшемся алкоголизме уровень этилового спирта в организме падает ниже критической отметки, возникает крайне неприятное состояние, от которого можно избавиться двумя способами: либо выпить, либо перетерпеть.

Если под давлением симптомов ломки человек выбирает первый вариант, формируется запой, из которого алкоголик не всегда может выбраться сам. Во-вторых, есть вейсалгия, возникающая только у неалкоголиков. Это по сути отравление метаболитом этанолом и продуктами его переработки (метаболитами).

Сам этанол — мощный восстановитель, он уменьшает число окисленных НАД+, универсальных переносчиков электронов в биохимических реакциях.

Это снижает окислительный потенциал клетки и приводит к замедлению синтеза глюкозы и снижению ее уровня в крови (гипогликемия), накоплению молочной кислоты и, как следствие, смещению рH в кислую сторону (ацидоз), увеличению синтеза жирных кислот и захвата жира клетками печени (обратимо только при эпизодическом потреблении алкоголя, при переходе в профессиональную лигу приводит к развитию алкогольной жировой болезни печени), а также к замедлению белкового обмена. Кроме того, этанол подавляет высвобождение гормона вазопрессина из гипофиза, в результате соли натрия, калия, глюкоза и вода проходят почечные канальцы без обратного всасывания (реабсорбции) и устремляются прямиком в мочевой пузырь. То есть алкоголь действует как не самое щадящее мочегонное, массово выводя наружу крайне необходимые для жизнедеятельности организма вещества. Сказывается и отравление основным метаболитом этанола — ацетальдегидом: он расширяет сосуды полости черепа и лица, вызывает головную боль, тошноту, рвоту, дрожь, тремор, ломоту в мышцах и суставах.

Еще один фактор — токсические эффекты побочных метаболитов из печально знаменитых «сивушных масел». Под этим термином скрываются вещества, образующиеся в ходе изготовления спиртного напитка. В основном речь идет о различных спиртах (метанол, 1-пропанол, изобутанол, изоамиловый спирт), эфирах (этилацетат) и альдегидах (уксусный). Чем кустарнее напиток, тем больше в нем «сивухи».

Имеет значение и сырье: если в нем много пектинов (яблоки, груши, сахарная свекла, подсолнечник), на выходе будет получаться ощутимое количество метанола, смертельная доза которого — всего около 50 мл.

При промышленном производстве риск получить удар с этого направления не так велик, существуют технологии ферментативной обработки, позволяющие минимизировать содержание побочных продуктов.

Добавим сюда продукты микросомального окисления (а оно обязательно включается, если в организм поступило слишком много этанола), сопутствующие факторы, влияющие на переносимость алкоголя (стресс, усталость, недосыпание, фаза цикла у женщин, настроение и многие другие).

Средства от бодуна

В 2005 году в British Medical Journal был опубликован метаанализ (исследование исследований) по антипохмельным средствам.

Выяснилось, что критериям научности более-менее отвечали только восемь работ, в которых изучались бурачник лекарственный (огуречная трава), артишок колючий (посевной), кактус опунция инжирная, смесь сухих дрожжей и поливитаминов, трописетрон (противорвотный препарат), пропранолол (неселективный β-адреноблокатор), толфенамовая кислота (нестероидный противовоспалительный препарат) и фруктоза с глюкозой. Достоверный эффект наблюдался только у трех. При проверке эффективности γ-линоленовой кислоты из бурачника лекарственного было выявлено существенное снижение как общей тяжести похмельного синдрома, так и индивидуальных признаков: головной боли и усталости — по сравнению с плацебо. Смесь сухих дрожжей и поливитаминов уменьшила симптомы дискомфорта и беспокойства. Из четырех фармпрепаратов (трописетрон, пропранолол, толфенамовая кислота и фруктоза/глюкоза) сработала только толфенамовая кислота, уменьшавшая такие симптомы похмелья, как головная боль, тошнота, рвота, жажда, сухость во рту, тремор и раздражительность, по сравнению с плацебо. Обратите внимание: похмелье не «вылечивалось», лишь уменьшались некоторые его симптомы, то есть средства срабатывали как симптоматическая терапия. Впрочем, ключевое понятие для любого научного факта — воспроизводимость. А вот с этим как раз проблемы. В 2015 году на ежегодной конференции Европейского колледжа нейропсихофармакологии было рассказано о попытке применения этих же самых восьми средств на студентах-добровольцах. Во всех случаях эффект оказался на уровне плацебо.

Не существует никаких волшебных таблеток, никаких «пилюль КГБ», никаких других «антипохмелинов». Если разобраться в механизме действия таких «лекарств», очень быстро выясняется, что он либо полностью выдуман («ускорение ферментов»), либо направлен на уменьшение отдельных симптомов (а в некоторых случаях может еще и серьезно повредить).

Единственное, что реально сделать в домашних условиях, — это пить, то есть хотя бы частично восполнять потерю жидкости и электролитов (морсы, компоты, рассолы, столовые минеральные воды, нежирные бульоны), а также спать, позволяя ферментам доделать свою работу.

У многих есть свои рецепты борьбы с похмельем, но, как показывает практика, они в лучшем случае не вредят.

А ведь есть и опасные подходы. Например, кофе в больших количествах усугубляет обезвоживание. Кроме того, кофеин увеличивает потребность миокарда в кислороде, а сердцу и так нелегко. Инфаркты на фоне похмелья — штука не такая уж редкая. К тому же кофе стимулирует клетки желудка, вырабатывающие соляную кислоту, что добавляет к похмельному букету еще и изжогу.

Другой опасный способ борьбы с похмельем — баня. Теоретически вроде бы должно работать: с потом из организма быстрее уйдут токсичные метаболиты. Но здесь мы опять сталкиваемся с усугублением обезвоживания, причем очень резким, пониженным содержанием кислорода в воздухе, повышенной влажностью и высокой температурой окружающей среды, что крайне негативно отражается на сердце.

Ну а главный вред наносят себе те, кто пытается похмеляться, выбивая клин клином. Действительно, можно добиться очень короткого периода эйфории.

Однако разогнанные до максимальной скорости ферментные системы первой линии (алкогольдегидрогеназы, каталазы и цитохромы) очень быстро перегонят весь этанол в уксусный альдегид, которого в крови и так избыток, и состояние только ухудшится.

Автор — врач-токсиколог

Биохимические и патофизиологические основы развития алкогольной зависимости

Анализ зарубежных и отечественных публикаций, посвященных биологическим и медицинским аспектам алкогольной зависимости, с очевидностью показывает, что проблема его происхождения и развития в течение последних десятилетий попала в тот замкнутый круг, который лишает практическую наркологию ее поступательного развития. Об этом говорит обилие патогенетических концепций и отсутствие, как рациональных мер профилактики, так и эффективной терапии алкогольной зависимости.

Этанол — естественный эндогенный метаболит, небольшие количе­ства его всегда присутствуют в организме человека. В норме концентрация этанола в крови составляет 0,001-0,01%.

Однократный прием 50-60 г чистого этанола, вызывающий состояние легкого опьянения и чувство эйфо­рии, повышает концентрацию этанола в крови примерно, в 20 раз (до средних значений 0,2%).

При концентрации этанола в крови 0,4% воз­можно наступление коматозного состояния, а уровень 0,7% приводит к остановке дыхания из-за паралича дыхательного центра.

Этанол быстро адсорбируется в желудочно-кишечном тракте; менее 1% его удаляется из организма через почки и легкие, а основная масса подвергается окислению в следующих реакциях.

Алкоголь дегидрогенизируется, превращаясь в ацетальдегид [уксусный альдегид (АцА)], который под влиянием НАД и ферментов окисляется в уксусную кислоту.

Остаток её в виде ацетил-КоА поступаетв цикл Кребса и окисляется в нём до СО2 и Н2О:

1 – алкогольдегидрогеназа (к.ф.1.1.1.1.); 2 – альдегиддегидрогеназа (к.ф. 1.2.1.3.); 3 – альдегидоксидаза (к.ф.1.2.3.1.); 4 – ксантиноксидаза (к.ф.1.2.3.2.).

Доминирующий путь окисления этанола (до 99% спирта) — при­веденная выше алкогольдегидрогеназная реакция, которая протекает главным образом в цитоплазме клеток печени (Lieber C.S., 1988, 1994).

Установлено, что фермент АДГ кодируется тремя генами. В тканях человека и жи­вотных он присутствует в виде димеров αα, ββ или γγ. Обнаружено около 20 изоформ этой дегидрогеназы.

Их разнообразие обусловлено разными сочетаниями аллелей одного гена.

Установлено, что у людей разных рас спектр изоформ АДГ заметно отличается: для европейцев (кавказоидов) наиболее типичны изоформы АДГ2-2 — 1 (β1β1) и АДГ3-2 (γ2γ2), в то время как у лиц монголоидной расы (ориенталов) преобладают более активные изоформы АДГ2-1 (β2β1) и АДГ2-2 (β2β2). Иначе говоря, большинство монголоидов обладает АДГ с более высокой активностью, что обеспечивает быстрое окисление этанола и накопление АцА. У 50% лиц монголоидной расы ß-субъединица альдегиддегидрогеназы имеет передающуюся по наследству аномалию (аутосомно-доминантный тип наследования), значительно снижающую активность фермента. Поэтому у таких людей окисление АцА происходит очень медленно, концентрация этого метаболита в крови высока, что способствует развитию непереносимости к алкоголю (Ашмарин И.П. с соавт., 1999).

Очень небольшая часть этанола подвергается в пероксисомах печени действию каталазы (Ещенко Н.Д., 2004). Однако, по данным других исследователей (Абдукаева Н.С. с соавт., 2002) в пероксисомах печени под действием каталазы окисляется до 50% принятого внутрь этанола.

В окислении этанола принимает участие изофермент цитохрома Р450 (CYP2E1) — неспецифическая монооксигеназа. Реакция окисления протекает в микросомах (Щербаков В.М., Тихонов А.В., 1995).

В норме монооксигеназа окисляет менее 5% этанола. Однако при поступлении больших количеств алкоголя фермент индуцируется, и окислению в этой реакции подвергается до 70% этанола.

Следует подчеркнуть, что резкое повышение активности монооксигеназы при алкоголизме приводит к значительному ускорению окисления ксенобиотиков, в том числе многих лекарственных препаратов. Этим объясняется повышенная чувствительность больных алкоголизмом к действию различных ядов.

Кроме того, индукция монооксигеназы лежит в основе развития толерантности (устойчивости) к этанолу при его длительном потреблении.

Для того чтобы четко представить себе, как формируется алкоголизм, необходимо напомнить, что в организме человека и животных эндогенный этанол образуется из эндогенного ацетальдегида (АцА). Это означает, что в клетке с постоянством синтезируется и присутствует АцА, содержание которого колеблется от 0,19×10-9 до 0,27х10-9М.

АцА в столь низких концентрациях, тем не менее, выполняет исключительно важную функцию регулятора тканевого дыхания (Бурбенская И.М., Ротенберг Ю.С., 1984), а его исчезновение или снижение его концентрации приводит к резкому падению потребления кислорода(Бурбенская И.М., Ротенберг Ю.С., 1986).

В упрощенном виде эффект сни­жения содержания АцА (в плане потребления кислорода) напоминает эффект от введения несмертельной дозы цианида. Из-за особых химических свойств АцА, его способности даже без участия ферментов вступать в реакции с активными группами белков, липидов, сахаров, витаминов и др.

он, в отличие от этанола, не может свободно перемещаться не только от клетки к клетке, но и даже от одних субклеточных структур к другим. Следует подчеркнуть, что если в какой-либо клетке прекращается синтез ацетальдегида, то соседняя клетка не может восполнить возникший его дефицит.

В то же время хорошо известно, что АцА является высокотоксичным соединением, но поскольку он очень нужен клетке, в организме существуют мощные и строго организованные ферментные ансамбли, которые «следят» за поддержанием соответствующих низких концентраций этого соединения.

Увеличение (в пределах нормы реакции) образования АцА сопровождается активацией дыхания, усилением процессов образования энергии и анаболических реакций и повышением функций любых клеток. При физиологическом снижении его концентрации активность клетки уменьшается. Поступление в организм алкоголя (этанола) извне, в первую очередь, приводит к изменению содержания в клетке АцА, поскольку у этанола нет иных путей превращения (Комисарова И.А., 1994).

С нарастанием дозы алкоголя (до 1,5-2 г/кг) и увеличением внутриклеточной концентрации АцА в 3-6 раз у него отчетливо обнаруживается свойство ингибироватъ важнейший ферментный комплекс, деятельность которого обеспечивает нормальное функционирование процессов дыхания и образования АТФ (Комисарова И.А. с соавт., 1986).

При дальнейшем увеличении концентрации у АцА проявляются свойства высокоактивного химического соединения и способность неспецифически взаимодействовать (связываться) с NH2-, SH- и СООН-группами белков с образованием различных стабильных и нестабильных соединений.

Специфическое ингибирование большинства ферментов и является причиной появления наркотической фазы опьянения. В подобной ситуации самим же АцА «тормозятся» и ферменты, осуществляющие его детоксикацию.

Присутствие АцА в тканях через 10-12 часов после опьянения формирует картину утреннего похмелья.

В связи с тем, что все клетки организма обладают альдегидокисляющими ферментами, при хроническом воздействии этанола их активность существенно увеличивается. Максимальная синхронизация и активизация альдегидокисляющих систем является основой формирования повышенной толерантности.

Весьма важно отметить, что при хронической алкоголизации и при стабильно повышенной активности альдегидокисляющих ферментов достаточно сократить или прекратить потребление алкоголя – и соответственно уменьшить приток экзогенного АцА, как появляются симптомы его дефицита.

Как уже указывалось выше, снижение концентрации АцА сопровождается резким сокращением потребления кислорода, нарушением окислительно-восстановительных реакций, процессов образования энергии и, соответственно, функций клеток всех тканей (мозга, миокарда, печени, почек, мышц).

На фоне недостаточности АцА нарушение клеточных функций (Комисарова И.А. с соавт., 1984) и проявляется в форме алкогольного абстинентного синдрома (ААС). Именно недостаточностью АцА и можно объяснить идеальное купирование ААС этанолом и паральдегидом (триммером АцА).

Следует обратить внимание на тот факт, что при алкоголизме на фоне депривации недостаточность эндогенного АцА может формироваться вследствие двух различных причин. В одном случае это обусловлено снижением его синтеза вследствие периодического накопления этого соединения за счет потребления алкоголя.

Подобный вариант аналогичен явлению снижения образования, в частности, кортикостероидных гормонов или тироксина при лечении этими препаратами.

Другой вариант недостаточности АцА (наиболее коварный) возникает при даже повышенном его эндогенном синтезе, но как следствие его быстрого окисления  в уксусную кислоту за счет существенного увеличения активности альдегидокисляющих ферментов. Коварство такого рода относительной недостаточности заключается в том, что повышенный синтез эндогенного АцА как бы не позволяет «успокоиться» альдегидокисляющим ферментам, в результате чего в клетке не достигаются необходимые нормативные уровни концентрации АцА.

Каковы бы ни были молекулярные механизмы, приводящие к появлению недостаточности эндогенного АцА, но именно падение уровня его концентрации ниже нормы выполняет сущностную роль в формировании влечения к алкоголю.

Достижение физиологического баланса между синтезом АцА и его трансформацией или в эндогенный этанол или в уксусную кислоту, нормализующего уровень эндогенного АцА, в свою очередь, обусловливает появление ремиссии в динамике болезни.

Достаточно балансу между синтезом эндогенного ацетальдегида и его окислением нарушится, как возникнет рецидив заболевания. В зависимости от того, как долго организм способен «обеспечивать» этот баланс, будет находиться длительность ремиссии.

И, наконец, если в клетке имеются возможности для быстрого восстановления физиологических концентраций АцА в случае падения его содержания, то возникающее влечение может купироваться организмом без применения алкоголя или лекарственных препаратов.

Следует указать, что ведущее значение в трансформации АцА принадлежит альдегидокисляющим ферментам, обладающим широкой субстратной специфичностью. Резко увеличивая свою активность при хроническом воздействии этанола, именно альдегидокисляющие ферменты никак не могут нормализовать свою активность и приблизиться к состоянию устойчивого биологического равновесия.

В подобной ситуации деятельность этих ферментов (в силу широкой субстратной специфичности) может внезапно и существенно активизироваться под влиянием не только этанола и АцА, но и любых других альдегидов и соединений, образующихся в процессе обмена веществ.

В первую очередь на альдегид окисляющие ферменты воздействуют биогенные амины, стероидные гормоны, которые, окисляясь, превращаются в альдегидные формы.

В соответствии с этим  любые нагрузки (стрессовые, физические и т.п.), сопровождающиеся «выбросом» катехоламинов, стероидных гормонов, могут провоцировать при алкоголизме нарушение обмена АцА и рецидив заболевания (Комисарова И.А., 1994).

Среди множества эффектов этанола особенно важно действие его на нервную систему, поскольку именно нарушение функций ЦНС лежит в основе и формирования влечения к алкоголю и развития алкоголизма.

Масса клинических и экспериментальных данных свидетельствует о значительных морфологических и функциональных изменениях, происходящих в мозге при систематическом потреблении алкоголя: уменьшение массы мозга, истончение коры больших полушарий, увеличение расстояния между бороздами, расширение желудочков мозга (более выраженное у пожилых больных). В ряде исследований было отмечено также уменьшение массы маммилярных тел. Их разрушение предполагает ослабление кратковременной памяти и других когнитивных процессов, что часто наблюдается у больных алкоголизмом (Семке В.Я. с соавт., 2002).

А. Окисление этанола nad-зависимой алкогольдегидрогеназой

631
:: 632
:: 633
:: 634
:: 635
:: Содержание

III.
МЕТАБОЛИЗМ ЭТАНОЛА В ПЕЧЕНИ

Катаболизм этилового спирта осуществляется
главным образом в печени. Здесь окисляется
от 75% до 98% введённого в организм этанола.

Окисление алкоголя — сложный биохимический
процесс, в который вовлекаются основные
метаболические процессы клетки.
Превращение этанола в печени осуществляется
тремя путями с образованием токсического
метаболита — ацетальдегида (рис. 12-22).

Основную роль в метаболизме этанола
играет цинксодержащий NAD+- зависимый
фермент — алкогольдегидрогеназа,
локализующаяся в основном в цитозоле
и митохондриях печени (95%). В ходе реакции
происходит дегидрирование этанола,
образуются ацетальдегид и восстановленный
кофермент NADH.

631

Рис.
12-22. Метаболизм этанола. 1 — окисление
этанола NAD+ — зависимой
алкогольдегидрогеназой (АДГ); 2 — МЭОС —
микросомальная этанолокисляющая
сисгема; 3 — окисление этанола каталазой.

Алкогольдегидрогеназа катализирует
обратимую реакцию, направление которой
зависит от концентрации ацетальдегида
и соотношения NADH/NAD+ в клетке.

С2Н5ОН + HAD+ ↔ СН3СНО
+ NADH + H+.

Фермент алкогольдегидрогеназа — димер,
состоящий из идентичных или близких по
первичной структуре полипептидных
цепей, кодируемых аллелями одного гена.
Существуют 3 изоформы алкогольдегидрогеназы
(АДГ): АДГ1, АДГ2, АДГ3,
различающиеся по строению протомеров,
локализации и активности.

Для европейцев
характерно присутствие изоформ АДГ1
и АДГ3. У некоторых восточных
народов преобладает изоформа АДГ2,
характеризующаяся высокой активностью,
это может быть причиной их повышенной
чувствительности к алкоголю. При
хроническом алкоголизме количество
фермента в печени не увеличивается,
т.е.

он не является индуцируемым ферментом.

Б. Окисление этанола при участии цитохром р450 — зависимой микросомальной этанолокисляющей системы системы

Цитохром Р450-зависимая микросомальная
этанолокисляющая сисгема (МЭОС)
локализована в мембране гладкого ЭР
гепатоцитов.

МЭОС играет незначительную
роль в метаболизме небольших количеств
алкоголя, но индуцируется этанолом,
другими спиртами, лекарствами типа
барбитуратов и приобретает существенное
значение при злоупотреблении этими
веществами.

Этот путь окисления этанола
происходит при участии одной из изоформ
Р450 — изофермента Р450 II E1.
При хроническом алкоголизме окисление
этанола ускоряется на 50 — 70% за счёт
гипертрофии ЭР и индукции цитохрома
Р450 II E1.

С2Н5ОН + NADPH + Н+ + О2
→ СН3СНО + NADP+ + 2Н2О.

Кроме основной реакции, цитохром Р450
катализирует образование активных форм
кислорода (О2-, Н2О2),
которые стимулируют ПОЛ в печени и
других органах (см. раздел 8).

В.
Окисление этанола каталазой

Второстепенную роль в окислении этанола
играет каталаза, находящаяся в пероксисомах
цитоплазмы и митохондрий клеток печени.
Этот фермент расщепляет примерно 2%
этанола, но при этом утилизирует пероксид
водорода.

• СН3СН2ОН + Н2О2 →
  СН3СНО + 2Н2О.
• Г.
  Метаболизм и токсичность ацетальдегида
  
• Ацетальдегид, образовавшийся из этанола,
  окисляется до уксусной кислоты двумя
  ферментами: FAD -зависимой альдегидоксидазой
  и NAD+ -зависимой ацетальдегиддегидрогеназой
  (АлДГ).
• 632
• СН3СНО + О2 + H2O → СН3СООН
  + Н2О2 .

Повышение концентрации ацетальдегида
в клетке вызывает индукцию фермента
алъдегидоксидазы. В ходе реакции
образуются уксусная кислота, пероксид
водорода и другие активные формы
кислорода, что приводит к активации
ПОЛ.

Другой фермент ацетальдегиддегидрогеназа
(АлДГ) окисляет субстрат при участии
кофермента NAD+.

СН3СНО + Н2О + NAD+ →
СН3СООН + NADH + H+.

Полученная в ходе реакции уксусная
кислота активируется под действием
фермента ацетил-КоА-синтетазы. Реакция
протекает с использованием кофермента
А и молекулы АТФ. Образовавшийся
ацетил-КоА, в зависимости от соотношения
АТФ/АДФ и концентрации окса-лоацетата
в митохондриях гепатоцитов, может
«сгорать» в ЦТК, идти на синтез
жирных кислот или кетоновых тел.

В разных тканях организма человека
встречаются полиморфные варианты АлДГ.

Они характеризуются широкой субстратной
специфичностью, разным распределением
по клеткам тканей (почки, эпителий,
слизистая оболочка желудка и кишечника)
и в компартментах клетки.

Например,
изоформа АлДГ, локализованная в
митохондриях гепатоцитов, обладает
более высоким сродством к ацетальдегиду,
чем цитозольная форма фермента.

Ферменты, участвующие в окислении
этанола, — алкогольдегидрогеназа и АлДГ
по разному распределены: в цитозоле —
80%/20% и митохондриях — 20%/80%. При поступлении
больших доз алкоголя (более 2 г/кг) из-за
разных скоростей окисления этанола и
ацетальдегида в цитозоле резко повышается
концентрация последнего.

Ацетальдегид
— очень реакционно-способное соединение;
он неферментативно может ацетилировать
SH-, NH2- группа белков и других
соединений в клетке и нарушать их
функции.

В модифицированных (ацетилированных)
белках могут возникать «сшивки»,
нехарактерные для нативной структуры
(например, в белках межклеточного
матрикса — эластине и коллагене, некоторых
белках хроматина и липопротеинов,
формирующихся в печени).

Ацетилирование
ядерных, цитоплазматических ферментов
и структурных елков приводит к снижению
синтеза экспортируемых печенью в кровь
белков, например альбумина, который,
удерживая Na+, поддерживает
коллоидно-осмотическое давление, а
также участвует в транспорте многих
гидрофобных веществ в крови (см. раздел
14).

Нарушение функций альбумина в
сочетании с повреждающим действием
ацетальдегида на мембраны сопровождается
поступлением в клетки по градиенту
концентрации ионов натрия и воды,
происходит осмотическое набухание этих
клеток и нарушение их функций.

1. Активное окисление этанола и ацетальдегида
   приводит к увеличению отношения
   NADH/NAD+, что снижает активность
   NAD+-зависимых ферментов в цитозоле
   и менее значительно в митохондриях.
2. Равновесие следующей реакции смещается
   вправо:
3. Дигидроксиацетонфосфат + NADH + Н+
   ↔ Глицерол-3-фосфат + NAD+,
4. Пируват + NADH + Н+ ↔ Лактат + NAD+.

Восстановление дигидроксиацетонфосфата,
промежуточного метаболита гликолиза
и глюконеогенеза, приводит к снижению
скорости глюконеогенеза. Образование
глицерол-3-фосфата повышает вероятность
синтеза жира в печени.

Увеличение
концентрации NADH по сравнению с NAD+
(NADH>NAD+) замедляет реакцию окисления
лактата, увеличивается соотношение
лактат/пируват и ещё больше снижается
скорость глюконеогенеза (см. раздел 7).

В крови возрастает концентрация лактата,
это приводит к гиперлактацидемии и
лактоацидозу (рис. 12-23).

NADH окисляется ферментом дыхательной
цепи NADH-дегидрогеназой. Возникновение
трансмембранного электрического
потенциала на внутренней митохондриальной
мембране не приводит к синтезу АТФ в
полном объёме. Этому препятствует
нарушение структуры внутренней мембраны
митохондрий, вызванное мемб-ранотропным
действием этилового спирта и повреждающим
действием ацетальдегида на мембраны.

Можно сказать, что ацетальдегид
опосредованно активирует ПОЛ, так как
связывая SH-группы глутатиона, он снижает
количество активного (восстановленного)
глутатиона в клетке,

633

Рисунок
12-23. Эффекты этанола в печени. 1 →
2 → 3 — окисление этанола до ацетата и
превращение его в ацетил-КоА (1 — реакция
катализируется алкогольдегидрогеназой,
2 — реакция катализируется АлДГ).

Скорость
образования ацетальдегида (1)часто при
приёме большого количества алкоголя
выше, чем скорость его окисления (2),
поэтому ацетальальдегид накапливается
и оказывает влияние на синтез белков
(4), ингибируя его, а также понижает
концентрацию восстановленного глутатиона
(5), в результате чего активируется ПОЛ.

Скорость глюконеогенеза (6) снижается,
так как высокая концентрация NADH,
образованного в реакциях окисления
этанола (1, 2), ингибирует глюконеогенез
(6). Лактат выделяется в кровь (7), и
развивается лактоацидоз. Увеличение
концентрации NADH замедляет скорость
ЦТК; ацетил-КоА накапливается, активируется
синтез кетоновых тел (кетоз) (8).

Окисление
жирных кислот также замедляется (9),
увеличивается синтез жира (10), что
приводит к ожирению печени и
гипертриацилглицеролемии.

который необходим для функционирования
фермента глутатионпероксидазы (см.
раздел 8), участвующего в катаболизме
Н2О2. Накопление свободных
радикалов приводит к активации ПОЛ
мембран и нарушению структуры липидного
бислоя.

На начальных стадиях алкоголизма
окисление ацетил-КоА в ЦТК — основной
источник энергии для клетки. Избыток
ацетил-КоА в составе цитрата выходит
из митохондрий, и в цитоплазме начинается
синтез жирных кислот. Этот процесс,
помимо АТФ, требует участия NADPH, который
образуется при окислении глюкозы в
пентозофосфатном цикле.

Из жирных кислот
и глицерол-3-фосфата образуются ТАГ,
которые в составе ЛПОНП секретируются
в кровь. Повышенная продукция ЛПОНП
печенью приводит к гипертриацилглицеролемии.

При хроническом алкоголизме снижение
синтеза фосфолипидов и белков в печени,
в том числе и апобелков, участвующих в
формировании ПОНП, вызывает внутриклеточное
накопление ТАГ и ожирение печени.

Однако в период острой алкогольной
интоксикации, несмотря на наличие
большого количества ацетил-КоА, недостаток
оксалоацетата снижает скорость
образования цитрата.

В этих условиях
избыток ацетил-КоА идёт на синтез
кетоновых тел, которые выходят в кровь.

Повышение в крови концентрации лактата,
ацетоуксусной кислоты и β-гидроксибутирата
служит причиной метаболического ацидоза
при алкогольной интоксикации.

Как уже было сказано ранее, реакция
образования ацетальдегида из этанола
протекает под действием алкогольдегидрогеназы.
Поэтому при повышении концентрации
ацетальдегида и NADH в клетках печени
направление реакции меняется — образуется
этанол. Этанол — мембранотропное
соединение, он растворяется в липидном
бислое мембран и нарушает их функции.
Это негативно отражается на трансмембранном

634

переносе веществ, межклеточных контактах,
взаимодействиях рецепторов клетки с
сигнальными молекулами. Этанол может
проходить через мембраны в межклеточное
пространство и кровь и далее в любую
клетку организма.