Бензодиазепины (транквилизаторы)

Бензодиазепины относятся к группе психоактивных соединений, которые обладают седативными, анксиолитическими, снотворными, миорелаксирующими и противосудорожными свойствами. Некоторые медикаменты этого класса имеют транквилизирующий или только снотворный эффект, но все они влияют по типу депрессантов центральной нервной системы.

Особенность действия бензодизепинов состоит в их свойстве при поступлении в организм влиять на ГАМК-рецепторы. Это обеспечивает широкое применение данных средств в неврологии, психиатрии, наркологии и других областях медицины.

При использовании в лечебных дозировках вещества вызывают минимальное количество побочных реакций, но превышение рекомендованных объемов потребления приводит к привыканию и формированию стойкой зависимости.

Классификация бензодиазепинов

Деление препаратов на группы довольно условное, поскольку существуют средства с комбинированным влиянием на организм. Если за точку отсчета взять продолжительность эффективности лекарств, то выделяют медикаменты длительного, среднесрочного у ультракороткого действия.

К первой категории относятся медпрепараты (например, диазепам и феназепам), которые накапливаются в организме, образуют активные метаболиты, способные влиять на состояние пациента даже после окончания лечебного курса. Ослабление эффекта при их приеме происходит постепенно, поэтому прекращать их применение можно сразу же, не опасаясь проявлений синдрома отмены.

Чаще всего применяют классификацию на группы согласно механизму действия бензодиазепинов и получаемому эффекту:

• транквилизаторы;
• противоэпилептические;
• миорелаксанты;
• анксиолитики;
• снотворные;
• противосудорожные;
• наркотические.

К каждой категории относят вещества, у которых преобладает какое-то одно лекарственное свойство. Но это не значит, что они влияют сугубо избирательно и не имеют других медикаментозных и побочных эффектов.

Механизм действия бензодиазепиновых

При поступлении в организм вещества этого ряда производят аллостерическую регуляцию ГАМК-рецепторов. В результате увеличивается их сродство с гамма-масляной кислотой, повышается проникновение ионов хлора в нейроны, происходит торможение постсинаптической деятельность. Все это в совокупности уменьшает порог возбудимости нейронов.

Проще говоря, бензодиазепины выступают медиатором замедления процессов в центральной нервной системе, предохраняют головной мозг от эмоционального перенапряжения, тем самым контролируют нервную деятельность на высшем уровне. Одновременно происходит регуляция тонуса кровеносных сосудов, ритмичности и частоты сердцебиения.

Механизм действия бензодиазепиновых транквилизаторов основан на влиянии соединения как агониста определенных рецепторов в аллостерических центрах коры больших полушарий, гиппокампа, гипоталамуса, мозжечка и спинного мозга. В итоге тормозятся очаги возникновения отрицательных эмоций, перевозбуждения, тревожности и волнения.

Показания к применению

Благодаря механизму снотворного действия бензодиазепинов, антисудорожному, анксиолитическому, седативному и миорелаксирующему эффекту, их успешно используют для лечения:

• страхов и панических атак;
• фобий и депрессивных расстройств;
• нарушений сна и кататонического ступора;
• эпилептических припадков и столбняка;
• синдрома мышечной скованности и беспокойных ног;
• болезней, которые протекают с приступами и спазмами;
• абстинентного синдрома.

Препараты назначают при премедикации в комбинированных составах. Предварительная медикаментозная подготовка направлена на снижение тревожности и секреции желез перед хирургическими вмешательствами, эндоскопией, кардиоверсией, химиотерапией, экстренными реанимационными мероприятиями.

Побочное действие бензодиазепинов

Нежелательные проявления при лечении средствами зависят от употребляемого препарата, длительности и частоты приема, диагноза, психического и физического состояния больного.

1. На начальном этапе наблюдаются чрезмерная утомляемость, снижение внимания, слабость в мышцах, головокружение, у старшего поколения уменьшение умственных возможностей.
2. При длительном применении диагностируются апатия, отрешенность от внешнего мира, расстройства памяти и речевых функций, сексуальные проблемы. Иногда вещество действует парадоксально, вызывая излишнее беспокойство, суетливость, агрессию и фобии.

Одним из наиболее тяжелых последствий регулярного потребления бензодиазепиновых лекарств является опасность привыкания и формирование зависимости. При отказе от препарата в этом случае человека мучают неприятные признаки абстинентного синдрома.

Из их числа наиболее легкими являются потливость, дрожь в конечностях, скачки давления, тахикардия, светобоязнь, зрительные искажения. Впоследствии проявляются депрессивные расстройства, галлюцинации, мышечные спазмы и судороги, сбои дыхания и сердечного ритма.

Купировать синдром отмены и избавиться от бензодиазепиновой зависимости в домашних условиях невозможно. Единственным результативным способом признано лечение в наркологической клинике. Комплексная программа предусматривает постепенное понижение дозы, снятие интоксикации, симптоматическую медикаментозную терапию, психотерапевтическую поддержку.

Информация о механизме действия бензодиазепиновых снотворных, миорелаксантов, транквилизаторов, седативных сможет оградить от необдуманного шага — нарушения врачебных рекомендаций при прохождении курса лечения. Принимайте медпрепараты согласно назначения — и вам не придется бороться с негативными проявлениями их воздействия.

Литература:

1. Захарченко М. Ю. Барбитураты, бензодиазепины, анаболические стероиды: история создания, действие, анализ. — Саратов: КУБиК, 2015. — 189 с.
2. Карташов В. А. Лекарственные средства: производные бензодиазепина: учебно-методическое пособие для студентов фармацевтического факультета. — Майкоп: Престиж, 2011. — 129 с.
3. Булдакова С. Л. Нейрофизиологические механизмы действия бензодиазепинов. – Москва: Медицина, 1985. — 161 с.
4. Иващенко Д. В. Безопасность применения транквилизаторов из группы бензодиазепинов при синдроме отмены алкоголя. – Москва: ПМГМИ, 2017. — с. 

Классификация и действие бензодиазепинов

Бензодиазепины — группа препаратов, обладающих седативным, снотворным, миорелаксантным и противосудорожным эффектом. Производные бензодиазепинов входят в общую группу депрессантов ЦНС, большая часть из них относится к классу транквилизаторов и снотворных. Препараты назначаются для коррекции и лечения неврологических и психических нарушений — панических атак, неврозов, эпилепсии и др.

Механизм действия и показания

Появление бензодиазепинов качественно изменило подход к лечению неврологических, психических и соматических расстройств, полностью вытеснив применимые ранее производные барбитуратовой кислоты, более токсичные препараты, практически не назначаемые сегодня. В отличие от барбитуратов, бензодиазепины обладают широким терапевтическим индексом и избирательным противотревожным эффектом, несмотря на схожий механизм действия. При этом они более безопасны в применении.

Препараты бензодиазепинового ряда оказывают влияние как положительные модуляторы на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты). ГАМК относится к распространенным нейротрансмиттерам ЦНС, расположенным в лимбической системе и коре головного мозга. Вступая в реакцию с бензодиазепинами, ГАМК успокаивают нервную систему посредством снижения возбудимости нейронов.

Рассмотрим, в каких случаях назначаются производные бензодиазепинов:

• тревожный синдром, мании, фобии
• расстройства сна, бессонница
• алкогольная и наркотическая зависимость
• эпилепсия, судорожный синдром
• панические атаки
• синдром мышечной скованности
• психотическая ажитация — неконтролируемая двигательная активность
• неврозы различного генеза и др.

Бензодиазепины востребованы в неврологии, психиатрии и наркологии. Основным их минусом является развитие зависимости от малых доз. Поэтому применение транквилизаторов и снотворных препаратов сроком более 2 месяцев должно быть документально обосновано.

Классификация

По клинической направленности производные бензодиазепинов делятся на транквилизаторы и миорелаксанты, снотворные и противоэпилептические средства. В зависимости от принадлежности к конкретной группе, клинический профиль фармакологического действия препаратов будет следующим:

• Транквилизирующий или анксиолитический эффект — купируют чувство страха и эмоциональную напряженность, оказывают успокаивающий и противотревожный эффект, оптимизируют стрессоустойчивость сохраняя критическое мышление по отношению к собственной личности и внешней среде.
• Седативное (гипно-седативное) действие — уменьшают скорость и точность реакций, снижают концентрацию внимания и психомоторное возбуждение, вызывают сонливость и усиливают активность средств, угнетающих активность ЦНС — алкоголя, некоторых психотропных веществ и др.
• Центральный миорелаксантный эффект — снимая мышечный тонус и напряжение, препараты вызывают расслабление и легкую усталость.
• Противосудорожное действие — подавляют эпилептические и паркинсонические проявления (Сибазон, Клоназепам).
• Вегетостабилизирующий эффект — регулируют нервную деятельность, купируют нейровегетативные признаки тревожности, препятствуют активности стрессогенных факторов.
• Психостимулирующее действие — стимуляция активности ЦНС (Клоразепат, Медазепам, Клобазам).
• Антифобический эффект — подавление панических атак и фобий, навязчивого мышления и поведения (Клоназепам, Альпразолам).

Перечисленные фармакологические свойства препаратов в спектре активности конкретного средства определяют его психотропные возможности, клиническую необходимость и побочные эффекты. В зависимости от ведущего действия, классификация бензодиазепинов представлена тремя основными группами – противотревожные, снотворные и противосудорожные препараты. Давайте рассмотрим их по отдельности.

Наиболее сильными представителями группы бензодиазепинов признаны средства с противотревожным эффектом — Диазепам, Феназепам, Хлордиазепоксид, Лоразепам, Оксазепам, Клозепам, Медазепам, Грандаксин. Они назначаются короткими схемами до 2 недель, что связано с высоким риском развития синдрома отмены и зависимости.

Также в группу бензодиазепинов с преимущественно противотревожным действием входят средства с умеренным анксиолитическим влиянием (Медазепам, Хлордиазепоксид, Оксазепам).

Они оказывают умеренное успокаивающее и миорелаксантное действие, поэтому относятся к категории дневных транквилизаторов.

Основная мишень данной группы — тревожность при психосоматических расстройствах (депрессии, посттравматическом шоке, социальных фобиях и др.).

Бензодиазепины со снотворным эффектом

Бензодиазепины, назначаемые в качестве снотворных препаратов, в свою очередь, классифицируются на лекарственные средства короткого и длительного действия. К ним относятся Нитразепам, Флунитразепам, Темазепам, Триазолам, Мидазолам, Эстазолам.

Предпочтение отдается препаратам с быстрым периодом полувыведения из организма, например, Темазепаму, что дает возможность предотвратить дневную сонливость.

Средства продолжительного действия, например, Нитразепам, назначаются пациентам в случае клинической необходимости транквилизирующего эффекта днем и купирования бессонницы в ночные часы.

Бензодиазепины со снотворным эффектом обычно применяются короткими курсами — не более 2-4 недель. Пролонгированный прием препаратов опасен формированием зависимости. Также применение данной группы лекарственных средств оправдано однократными приемами в случаях развития бессонницы.

Бензодиазепины с противосудорожным действием

Противосудорожное действие бензодиазепинов обусловлено подавлением эпилептогенной активности в ЦНС за счет усиления торможения ГАМК-рецепторов. Препараты данной группы назначаются для лечения эпилепсии и паркинсонизма в рамках комплексной терапии. Представителями бензодиазепинов с противосудорожным действием являются Сибазон и Клоназепам.

Оба препарата помимо противосудорожного эффекта обладают седативным, снотворным и миорелаксантным действием. Они практически не оказывают отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему и дыхание, поэтому используются в комплексе «сбалансированной анестезии» с мощными анальгетиками и нейролептиками. Главным осложнением данной группы препаратов считается ретроградная амнезия.

Побочные эффекты

Длительное применение производных бензодиазепинов становится причиной развития осложнений и нежелательных эффектов. В первую очередь речь идет о привыкании и физической зависимости от лекарственных средств. Состояние характеризуется следующими проявлениями:

• Препарат перестает оказывать терапевтический эффект в прежней дозировке. Возросшая химическая толерантность и увеличение дозы медикамента провоцируют развитие побочных эффектов.
• Отмена медикамента приводит к физическому и психологическому дискомфорту. Те клинические признаки, в отношении которых были назначены транквилизаторы или снотворные препараты, возвращаются и усиливаются вдвойне, сигнализируя о синдроме «рикошета».

Также появление побочных эффектов при лечении производными бензодиазепинов взаимосвязаны с периодом их полувыведения:

• Бензодиазепины короткого действия частично выводятся из организма в течение 1-12 часов. Провоцируют нарушения сна, тревожность и страхи. Примеры: Триазолам, Мидазолам.
• Бензодиазепины умеренного по продолжительности действия выводятся из организма в течение 12-40 часов. Остаточное осложнение — бессонница. Примеры: Клоназепам, Лоразепам.
• Бензодиазепины продолжительного действия характеризуются сроками полувыведения 40-250 часов. Нежелательные реакции, связанные с их приемом, обусловлены задержкой метаболитов в организме, что с высокой вероятностью приводит к синдрому «рикошета» и отмены, формированию зависимости. Примеры: Диазепам, Флуразепам.

Также побочные эффекты производных бензодиазепинов связаны с их седативным и миорелаксантным действием. К ним относятся:

• повышенная сонливость, слабость
• ухудшение внимания, памяти
• дискоординация движений
• ухудшение скорости психомоторных реакций
• снижение либидо, половые дисфункции
• депрессия, апатия
• угнетение дыхательной деятельности, гиповентиляция легких
• эйфория, спутанное сознание
• расстройства сна, ночные кошмары

Среди перечисленных побочных реакций по частоте встречаемости лидируют сонливость, слабость и изменения психомоторных реакций — по статистике они встречаются не менее, чем у 10% пациентов.

Другие нежелательные эффекты регистрируются почти в 5 раз реже.

Данная статистика не распространяется на лиц пожилого возраста — ввиду ухудшения метаболических процессов и замедленности всех физиологических реакций, медикаменты дольше задерживаются в их организме, провоцируя рост побочных эффектов.

Применение наркозависимыми

Лица с наркозависимостью прибегают к использованию аптечных средств с психотропным эффектом для получения эйфории и наркотического опьянения.

Несмотря на то, что бензодиазепины применяются в наркологии для лечения зависимости от этанола, амфетаминов, опиатов и галлюциногенов, наркозависимые применяют их не для терапии, а, напротив — получения кайфа.

Механизм влияния бензодиазепинов на нервную систему схож с наркотическими веществами и этиловым спиртом. Чаще всего для своих целей они выбирают Феназепам, Диазепам, Лоразепам, Нозепам и др.

Симптомы зависимости от бензодиазепинов определяет химическое воздействие препаратов.

Сразу после их приема человек выглядит вялым и заторможенным, он практически спит, так как все процессы в его головном мозге резко замедляются.

После окончания действия медикаментов постепенно возвращается сознание, при этом наркозависимый проявляет чрезмерную раздражительность и агрессию на фоне ослабленных рефлексов, измененной походки и речи.

При продолжительном злоупотреблении бензодиазепинами регистрируются судорожные приступы, лекарственный паркинсонизм, рвота, потеря веса и расстройства сознания в результате деструктивных изменений в тканях головного мозга.

При этом наркозависимые не ограничиваются одним видом психотропных препаратов. Они выбирают медикаменты разных фармакологических групп и постоянно чередуют их друг с другом.

Доза бензодиазепинов, необходимая для достижения наркотического опьянения, намного превышает терапевтическую.

Результатом такого злоупотребления становится разрушение личности на фоне интеллектуальных, нравственных и поведенческих расстройств. Человек деградирует, проявляя неуважение к близким, забывая о базовой этике и нормах социума. Он теряет работоспособность, не в силах справляться с умственной и физической нагрузкой.

Передозировка

Применение высоких доз производных бензодиазепинов приводит к передозировке или интоксикации организма. Состояние опасно для жизни. На фоне повышенной концентрации метаболитов психоактивных веществ в крови у человека развивается сопорозное состояние (потеря сознания с сохранением безусловных оборонительных рефлексов) с последующим переходом в кому.

Прогрессирующая интоксикация ведет к угнетению дыхательного центра и расстройствам внешнего дыхания, поражению почечной системы, отклонениям со стороны сердца и сосудов. Также регистрируются такие симптомы как церебральные судороги и мидриаз (расширение зрачка). Нарастающая интоксикация опасна остановкой сердечной деятельности.

Основное лечение:

• детоксикация организма — промывание желудка, клизма, адсорбенты
• введение антидота — Аминофиллин или Флумазенил
• симптоматическая и поддерживающая терапия

Случаи летальных исходов при передозировке производными бензодиазепинов составляют 3,8%, но эта цифра значительно возрастает, если транквилизаторы и снотворные препараты были употреблены в комбинации с этанолом или психотропными веществами. После купирования интоксикации пациент нуждается в наблюдении психиатра.

Отмена производных бензодиазепина часто сопровождается формированием абстинентного синдрома с преобладанием соматоневрологических и психических расстройств. Тяжелая дисфория, подавленное настроение, двигательное беспокойство, тревожность, нарушения сна сопровождаются вегетативными изменениями — тахикардией, гипергидрозом, гипертермией, рвотой, головными болями и отсутствием аппетита.

Примерно на третьи сутки отмены препарата регистрируются новые симптомы, указывающие на поражение ЦНС — фибриллярные подергивания мышц лица и конечностей, тремор, дезориентация в пространстве, нарушения зрения и речи. Кожные покровы бледные, зрачки расширены. Дополняют картину абстиненции судорожные приступы, психозы, галлюцинации.

При отмене бензодиазепинов выделяют четыре вида острых психозов:

• делириозный синдром с двигательной ажитацией, нарушениями артикуляции и координации, снижением стимулов/влечения
• шизофреноподобный синдром с параноидальным мышлением и галлюцинозом
• тревожно-депрессивный синдром с бегством от реальности
• психоз с феноменом деперсонализации (искаженное отношение к окружающей действительности, суетливость) и причудливыми ощущениями изменения тела в пространстве, оптическими искажениями, повышенной световой чувствительностью

Средняя продолжительность абстиненции после отмены бензодиазепинов составляет 2 недели, реже от 1 до 6 месяцев. Медленное снижение дозы препаратов в течение нескольких недель позволяет избежать синдрома отмены. Также рекомендуется подключить методы поддерживающей психотерапии.

Данные клинических исследований

Западные специалисты неоднократно исследовали проблемы клинической необходимости и безопасности назначения препаратов группы бензодиазепинов. Американские ученые решили не вносить эти средства в список лекарств первой линии. Свое решение они объяснили высокими потенциальными рисками развития побочных реакций и широким перечнем противопоказаний при назначениях бензодиазепинов.

Российский специалист в области психиатрии А. Б. Смулевич немало своих трудов посвятил изучению данных лекарственных средств.

Он считает, что короткие схемы приема бензодиазепинов сроком до 6 недель не провоцируют зависимости от препарата.

Согласно его исследованиям, риск побочных эффектов в виде синдрома отмены и физического привыкания возрастает на 60% в случае продолжительного лечения данными средствами.

Также в ходе клинических исследований было доказано, что бензодиазепины способны быстро подавлять признаки неврологических и психических расстройств.

При соблюдении правил дозирования препаратов побочные эффекты бензодиазепинов на фоне лечения практически отсутствуют.

Злоупотребление препаратами, грубые нарушения схемы терапии и совместный прием лекарств с алкоголем, психотропными и другими веществами провоцируют серьезные осложнения системного характера.

Заключение

Строгий учет лекарственных взаимодействий и побочных эффектов производных бензодиазепинов важен для повышения потенциальной безопасности применения этих широко назначаемых лекарственных средств.

При соблюдении схемы лечения, препараты данной группы можно назвать относительно безопасными на фоне их клинической эффективности.

Осложнения, вызванные ростом толерантности и токсичностью бензодиазепинов, в большинстве случаев, обусловлены злоупотреблением медикаментов и грубыми нарушениями проводимой фармакотерапии.

FDA не одобрило бензодиазепины для долгосрочного использования.

Неблагоприятные эффекты длительного применения бензодиазепинов включают общее ухудшение физического и психического здоровья, которое, как правило, усиливается со временем.

Побочные эффекты могут включать когнитивные нарушения, трудности с памятью, концентрацией внимания, а также аффективные и поведенческие проблемы. Нарушения могут сохраняться и у людей, которые прекратили принимать бензодиазепины.”

Список литературы:

2.1.3.5.2. Транквилизаторы (анксиолитики)

◄ Листать назад Оглавление Листать вперед ►

Транквилизаторы — успокаивающие средства, способные устранять страх, тревогу, эмоциональное напряжение. Как правило, обладают центральным миорелаксантным и противосудорожным эффектами.

В отличие от нейролептиков не имеют антипсихотической активности, практически не влияют на вегетативную нервную систему (кроме амизила), не дают экстрапирамидных расстройств.

Применяются они при невротических состояниях, для снятия эмоционального напряжения, тревоги, для устранения невротических реакций при гипертонической болезни, ИБС, язвенной болезни желудка, кожных заболеваниях: препараты часто используют в анестезиологии для медикаментозной подготовки больных-к различного рода болезненным манипуляциям, в том числе и у врача-стоматолога.

• Транквилизаторы по химическому строению делят на:
• 1) производные бензодиазепина: хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) , диазепам (сибазон, седуксен, реланиум), феназепам, оксазепам (нозепам, тазепам), медазепам (мезапам, рудотель), мидазолам (дормикум),
• 2) препараты разных химических групп: мепротан, бенактизин (амизил), фенибут, мебикар, бензоклидин (оксилидин).

Механизм действия транквилизаторов связан с угнетением структур мозга (лимбической системы, гипоталамуса, ретикулярной формации ствола мозга, таламических ядер), ответственных за регуляцию эмоциональных реакций. В настоящее время хорошо изучен механизм действия производных бензодиазепина.

В мозге были найдены «бензодиазепиновые» рецепторы, тесно связанные с рецепторами g-аминомасляной кислоты (ГАМК).

ГАМК — универсальный тормозной нейромедиатор, реализующий свои функции через открытие в мембране нейрона каналов для иона хлора.

Возбуждение бензодиазепиновых рецепторов активирует ГАМК- рецепторы, что способствует раскрытию хлорных каналов и торможению нейронов центральной нервной системы. Бензодиазепины усиливают ГАМКергическое торможение на всех уровнях ЦНС.

Выделено несколько подтипов бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на мембране нейронов структур мозга, регулирующих эмоциональное состояние человека (лимбическая система, гипоталамус, ядра таламуса, спинной мозг). Поэтому бензодиазепины обладают разносторонней активностью: анксиолитической («противотревожной» — снятие страха, тревоги, напряжения), седативной, гипнотической, миорелаксантной и противосудорожной.

Анксиолитическое действие связано в основном с влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы миндалевидного комплекса лимбической системы. Этот эффект присущ всем препаратам, но особенно — феназепаму, диазепаму (сибазон, седуксен), хлордиазепоксиду (хлозепид, элениум).

Седативный (успокаивающий) эффект связан с действием препаратов на другой тип бензодиазепиновых рецепторов, локализованных в ретикулярной формации ствола мозга, неспецифических ядрах таламуса. Наиболее выражен этот эффект у феназепама, диазепама, лоразепама, но мало проявляется у мезапама, мидазолама.

Седация усиливается с увеличением дозы препаратов и при длительном лечении. Тип рецепторов, локализованных в гиппокампе, обеспечивает противосудорожный эффект бензодиазепинов. Диазепам, клоназепам, нитразепам являются ведущими средствами противосудорожной терапии.

Через свои рецепторы вставочных нейронов спинного мозга бензодиазепины снижают тонус скелетной мускулатуры, их относят к центральным миорелаксантам (в отличие от курареподобных средств — тубокурарин и другие — периферического действия, блокирующих нервно-мышечные синапсы).

Умеренное миорелаксантное действие бензодиазепинов является положительным свойством, так как снижает настороженность, тревогу, помогает снять нервное беспокойство, как правило, сопровождающееся мышечным напряжением. Миорелаксация хорошо выражена у диазепама (сибазона, седуксена), слабо проявляется у оксазепама, медазепама.

Вместе с тем глубокая миорелаксация не всегда желательна, поскольку может помешать инициативности, вниманию, принятию активных решений.

Гипнотический эффект обусловливает быстрое наступление сна, увеличивает его продолжительность и удлиняет действие средств, угнетающих центральную нервную систему. Наиболее выраженным снотворным эффектом обладают нитразепам, диазепам, феназепам.

Учитывая локализацию и функциональную значимость бензодиазепиновых рецепторов, в дальнейшем, вероятно, удастся создать вещества с высокоизбирательным действием на определенный тип рецепторов с меньшим количеством осложнений.

 Седативный, анксиолитический, снотворный эффекты транквилизаторов способствуют потенцированию и пролонгированию действия наркотических анальгетиков, общих и местных анестетиков; поэтому они широко используется в анестезиологической практике.

Применение транквилизаторов:

1) неврозы, неврозоподобные состояния, психосоматические нарушения (при гипертонической болезни, стенокардии, аритмиях, язвенной болезни, кожных заболеваниях), сопровождающиеся раздражительностью, зудом и т.д.;

1. 2) премедикация и атаральгезия (в сочетании с наркотическими анальгетиками и другими средствами) в анестезиологии;
2. 3) предупреждение и снятие судорожного статуса — диазепам, клоназепам, феназепам, нитразепам;
3. 4) спастические состояния скелетной мускулатуры (при поражениях головного и спинного мозга), гиперкинезия; 5) абстиненция при алкоголизме и наркомании.

Бензодиазепины отличаются по фармакокинетическим характеристикам. Диазепам (сибазон, седуксен), хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) имеют высокую растворимость в жирах, поэтому быстро и хорошо всасываются, в отличие от оксазепама (нозепам, тазепам), который малорастворим в жирах. Большинство транквилизаторов, разрушаясь (окисляясь) в печени, образуют активные метаболиты.

Таким метаболитом, общим для многих бензодиазепинов (хлордиазепоксид, диазепам), является десметил-диазепам, циркулирующий в организме более 65 ч. Его образование обусловливает, особенно при многократном применении, кумуляцию препарата. пролонгирование эффекта и явления последействия.

Некоторые транквилизаторы дают неактивные метаболиты (конъюгаты), такие препараты (мидазолам) действуют коротко и без явлений последействия. К бензодиазепинам при частом применении развивается привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая).

Длительный прием ведет к снижению краткосрочной памяти, процессов восприятия, способности переработки информации и принятия решений; возможна сонливость, головокружение, нарушение половой потенции, заторможенность. Транквилизаторы нельзя назначать водителям транспорта, диспетчерам и другим лицам, которые по роду своей деятельности должны обладать быстрой реакций.

После многократного применения часто возникает «синдром отмены» (нарушение сна, раздражительность, иногда судороги). Транквилизаторы не совместимы с алкоголем, который потенцирует их действие. Иногда возникает парадоксальная реакция (возбуждение, агрессия).

Диазепам (сибазон, седуксен), хлордиазепоксид (хлозепид) широко используются для снятия страха, волнения, напряжения, усиления действия болеутоляющих средств, повышения выносливости к боли. Сибазон, при хорошо выраженном седативном, снотворном мышечно-релаксирующем и противосудорожном действии, практически не влияет на сердечно-сосудистую

систему, дыхание и широко используется для «сбалансированной анестезии» (атаральгезии) в сочетании с мощными анальгетиками, нейролептиками и закисью азота. Вызывает ретроградную амнезию.

В последние годы широко используют отечественный транквилизатор феназепам с выраженным успокаивающим, анксиолитическим и миорелаксантным эффектами.

Мидазолам (дормикум) действует коротко, обладает анксиолитическим, успокаивающим, миорелаксантным и противосудорожным свойствами. В печени конъюгирует с глюкуроновой кислотой (не дает активных метаболитов) и быстро выделяется. Назначают при бессоннице, особенно при нарушениях засыпания.

Мидазолам широко применяется в анестезиологии для премедикации. особенно в стоматологии. Хорошо переносится, но может вызвать амнезию, сонливость.

Мепротан (производное пропандиола) — один из первых транквилизаторов, но ввиду малой активности, развития привыкания и лекарственной зависимости в настоящее время почти не применяется.

Бенактизин (амизил) — производное дифенилметана — центральный М-холиноблокатор, обладает выраженной анксиолитической. психоседативной, противосудорожной активностью, подавляет кашлевой рефлекс.

Достаточно также выражено местноанестезирующее и периферическое холинолитическое действие (уменьшает секрецию, расслабляет гладкую мускулатуру, снимает вагусный эффект на сердце, расширяет зрачок).

Усиливает действие наркотических анальгетиков, наркозных, снотворных и местноанестезирующих средств; применяется также для лечения неврозов, экстрапирамидных расстройств, как спазмолитическое средство (при язвенной болезни желудка, спастических коликах и т.д.

), для расширения зрачка (при исследовании глазного дна). Побочные эффекты амизила в основном связаны с его периферической М-холинолитической активностью (тахикардия, сухость полости рта, расширение зрачка, светобоязнь, атония кишечника).

Мебикар обладает транквилизирующим действием без миорелаксации и снижения работоспособности, усиливает эффект снотворных; может использоваться для снятия страха, волнения, напряжения.

Фенибут (фенильное производное ГАМК) хорошо проходит гематоэнцефалический барьер, обладает успокаивающим (без миорелаксации) действием, снимает страх, тревогу, улучшает сон, усиливает эффект наркозных и снотворных препаратов.

Его особенностью является антигипоксическое влияние на метаболические и энергетические процессы в центральной нервной системе с повышением синтеза белка.

Может использоваться для премедикации перед хирургическим вмешательством, а также в комплексной терапии многих хронических заболеваний полости рта, сопровождающихся изменением эмоционального статуса.

◄ Листать назад Оглавление Листать вперед ►

Будьте спокойны — производные бензодиазепина

Фармакология нейротропных препаратов группы анксиолитиков — от производных бензодиазепина до новейших разработок

Анксиолитики или транквилизаторы — одна из самых часто назначаемых групп нейротропных лекарственных средств.

Сегодня в неё входит более 100 препаратов — от производных бензодиазепина (с ними большинству фармспециалистов приходится сталкиваться нечасто) до безрецептурных средств, которые можно рекомендовать посетителям аптеки при соответствующих запросах. О механизме действия, показаниях и переносимости этого класса препаратов — читайте в нашей очередной статье.

Особенности классификации

Классификацией анксиолитиков занимался целый ряд специалистов, в том числе такие мастодонты отечественной фармакологии как М. Д. Машковский и Д. А. Харкевич.

 И в настоящее время препараты этой группы разделяют по различным характеристикам: химическому строению, выраженности седативного эффекта, механизму действия, преобладающему эффекту и т. д.

Одной из самых полных на сегодняшний момент считается классификация, разработанная в НИИ фармакологии РАМН Т. А. Ворониной и С. Б. Середининым [1].

Классификация анксиолитиков по Т. А. Ворониной и С. Б. Серединину [2]

I.    Традиционные анксиолитики

1. Прямые агонисты ГАМКА-бензодиазепинового рецепторного комплекса (производные бензодиазепина).
2. Препараты разного химического строения (бенактизин, тетраметилтетраазабициклооктандион, оксилидин и другие).

II.    Новые анксиолитики

1. Частичные агонисты бензодиазепиновых рецепторов — золпидем, гидазепам и другие.
2. Эндогенные регуляторы ГАМКА-бензодиазепинового рецепторного комплекса (эндозепины, производные β-карболина, никотинамида и другие).
3. Агонисты ГАМКВ-рецепторного комплекса.

4. Мембранные модуляторы ГАМКА-бензодиазепинового рецепторного комплекса (этилметилгидроксипиридина сукцинат, фабомотизол и другие).
5. Глутаматергические анксиолитики.
6. Серотонинергические анксиолитики (буспирон, ондансетрон и другие).
7. β-адреноблокаторы — пропранолол и другие.

8. Метаболиты нуклеиновых кислот.
9. Вещества, влияющие на энергетический статус мозга.
10. Гормональные вещества.
11. Анксиолитики на основе нейропептидов.
12. Разные вещества.

В клинической практике чаще всего применяются традиционные, а также некоторые представители новых анксиолитиков. На них мы и остановимся подробно.

Традиционные анксиолитики

Производные бензодиазепина применяют в медицине уже 60 лет — первые их представители диазепам и хлордиазепоксид начали применять в 60‑х годах прошлого века. Оказалось, что в молекуле бензодиазепина легко замещаются радикалы, и благодаря этому за несколько десятилетий было синтезировано более 3000 соединений. Более 40 из них используются в качестве анксиолитиков (2).

Основные свойства бензодиазепинов:

• анксиолитическое (транквилизирующее);
• седативное;
• снотворное;
• противосудорожное;
• миорелаксантное;
• амнезирующее.

Кроме того, препараты этой подгруппы проявляют антифобический, активирующий, антидепрессивный, антигипоксический, гипотензивный, антиаритмический, анальгетический и некоторые другие эффекты [3].

Действие бензодиазепинов направлено на важнейшие звенья лимбической системы, в которой осуществляется активация нейронов внешними импульсами: гипоталамус и кору головного мозга.

Активность препаратов связана, прежде всего, со способностью облегчать постсинаптическое действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) за счёт связывания с рецепторами, расположенными на синаптической мембране ГАМК-ергических нейронов [2, 3].

Напомним: ГАМК — основной тормозной медиатор ЦНС, который выделяется примерно в 1/3 всех синапсов.

Несмотря на низкую токсичность и хорошую переносимость, при длительном применении бензодиазепинов, особенно в высоких дозах, может формироваться синдром отмены, а также психологическая и физическая зависимость. Поэтому бензодиазепины отменяют постепенно. [2, 3].

Особое место в группе бензодиазепиновых анксиолитиков занимает нетипичный препарат тофизопам. Он отличается от традиционных бензиодиазепинов расположением нитрогруппы, что обусловливает его уникальные свойства.

Тофизопам не оказывает миорелаксирующего, противосудорожного эффекта, не влияет на когнитивные функции и может назначаться в ситуациях, требующих концентрации внимания и принятия важных решений.

Кроме того, в отличие от других бензодиазепинов, на фоне применения тофизопама значительно реже развиваются психическая или физическая зависимость, а также синдром отмены. В то же время тофизопам проявляет характерные для бензодипазепинов анксиолитические эффекты [4].

Среди препаратов иного химического строения стоит упомянуть тетраметилтетраазабициклооткандион. Его молекула состоит из двух фрагментов мочевины в составе бициклической структуры, благодаря чему препарат структурно близок к естественным метаболитам организма [5].

Как и все бензодиазепины, тетраметилтетраазабициклооткандион действует на структуры входящие в лимбико-ретикулярный комплекс. Он также влияет на все 4 основные нейромедиаторные системы — ГАМК-, холин-, серотонин- и адренергическую.

За счёт этого препарат оказывает противотревожное, успокаивающее действие, при этом не снижая умственной и двигательной активности. Следовательно, его можно применять в течение рабочего дня. Снотворного эффекта препараты не проявляют, но усиливают действие снотворных средств.

 Следует отметить способность этого ЛС улучшать когнитивные функции, внимание и умственную работоспособность. Кроме того, в отличие от бензодиазепинов, он не вызывает зависимости и синдрома отмены [5].

Отпуская тетраметилтетраазабициклооткандион, следует отметить, что препарат может вызывать понижение артериального давления, слабость, а также негативно влиять на способность управлять автомобилем, поэтому водителям следует соблюдать особую осторожность [5].

Новые анксиолитики

В подгруппе частичных агонистов бензодиазепиновых рецепторов выделяется оригинальный препарат — селективный анксиолитик гидазепам. Показаниями к его применению стали те же заболевания, что и для бензодиазепиновых препаратов.

Однако, в отличие от последних, гидазепам не оказывает миорелаксантного, седативного и амнезирующего действия. Поэтому его можно назначать в дневное время, в том числе ослабленным больным, лицам пожилого возраста и детям [3].

Однако следует отметить, что гидазепам в натоящее время не зарегистрирован в РФ [5].

А вот мембранные модуляторы ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса — фабомотизол и этилметилгидроксипиридина сукцинат — применяются широко. Фабомотизол был разработан в НИИ фармакологии РАМН.

Инновационной составляющей его механизма действия стало отсутствие агонизма бензодиазепиновых рецепторов.

Препарат препятствует развитию мембранозависимых изменений в ГАМК-бензодиазепиновом рецепторном комплексе, которые появляются при тревоге и эмоционально-стрессовых реакциях [6].

Благодаря этому фабомотизол оказывает выраженное анксиолитическое, вегетостабилизирующее действие. При этом препарат в терапевтических дозах не проявляет седативного, миорелаксантного эффекта, не влияет на показатели памяти и внимания.

Лекарственная зависимость при его применении не развивается. Ещё одна важная особенность фабомотизола — принадлежность к ОТС-группе.

Первостольники могут рекомендовать препарат при запросах на средства от повышенной тревожности, чувства напряжённости, в том числе в комбинации с нарушением памяти, снижением концентрации внимания [5].

Ещё один популярный анксиолитик этой подгруппы — этилметилгидроксипиридина сукцинат, который, как и фабомотизол, был синтезирован в НИИ фармакологии РАМН. Кроме анксиолитического действия, препарат проявляет антиалкогольный, противогипоксический и вегетотропный эффекты.

При этом он не оказывает седативного и миорелаксантного действия, что считается существенным преимуществом по сравнению с бензодиазепинами. Этилметилгидроксипиридина сукцинат борется с нарушениями обучения и памяти.

Наиболее выраженный эффект препарат проявляет при лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе инсультов [7].

Серотонинергические анксиолитики, в частности, буспирон отличаются высоким сродством к серотониновым 5‑НТ1А-рецепторам.

Несмотря на то, что противотревожное действие буспирона не связано с влиянием на ГАМК-бензодиазепиновые рецепторы, по анксиолитической активности он сопоставим с бензодиазепинами — например, с диазепамом и лоразепамом.

Но, в отличие от них, не вызывает лекарственной зависимости, когнитивных и психомоторных нарушений, не проявляет седативного и миорелаксирующего эффекта [8].

Эффект буспирона развивается постепенно, в течение 7–14 дней, достигая максимума через 4 недели применения. Препарат, как правило, назначают при генерализованном тревожном расстройстве, паническом расстройстве, алкогольной абстиненции, а также в составе комбинированного лечения депрессии [9].

Промежуточное положение в классификации по механизму действия занимает известный препарат аминофенилмасляная кислота. Она является неселективным агонистом ГАМК и действует как на ГАМКА, так и на ГАМКB рецепторы [8]. Препарат был синтезирован советским профессором В. В. Перекалиным и изучался в Институте экспериментальной медицины АМН СССР в 70‑х годах прошлого века [10].

Механизм действия аминофенилмасляной кислоты основан на влиянии на ГАМК-ергические рецепторы, облегчение ГАМК-опосредованной передачи нервных импульсов в ЦНС. Препарату свойственны одновременно транквилизирующий, антигипоксический эффект, а также ноотропная и вазотропная (устранение головных болей, головокружения) активность [10].

Доказано, что аминофенилмасляная кислота повышает умственную работоспособность, улучшает самочувствие, повышает интерес и инициативу, мотивацию к умственной деятельности без седативного эффекта или возбуждения [4].

Показания к применению аминофенилмасляной кислоты широкие: от заикания и энуреза у детей до бессонницы, ночной тревоги и укачивания [4].

Описывая новые анксиолитики, нельзя не упомянуть о представителях Н1‑блокаторов — в частности, о гидроксизине.

Он не угнетает кору головного мозга, однако подавляет активность некоторых зон субкортикальной области центральной нервной системы. Препарат оказывает седативный эффект, снижает состояние тревоги.

Применяется для лечения тревожных расстройств, а также при зуде, связанном с аллергией.

Лечение гидроксизином, как и другими анксиолитиками, должно проводиться только под наблюдением врача. Кроме того, следует подчеркнуть несколько общих особенностей для представителей группы, о которых важно предупредить посетителя с рецептом на эти препараты.

О чём предупредить клиента?

При приёме акнсиолитиков недопустимо употребление алкогольных напитков, поскольку алкоголь усиливает угнетающее действие препаратов на ЦНС. Это может сопровождаться рядом побочных эффектов, в том числе угнетением дыхания, потерей сознания, а также парадоксальными реакциями — возбуждением, агрессивным поведением и так далее.

Кроме того, следует учитывать, что анксиолитики могут потенцировать эффекты других средств, которые угнетают ЦНС, в частности, снотворных, нейролептиков с седативным эффектом, антигистаминных с седативным эффектов, миореалаксантов и других.

Источники

1. Полковникова Ю. А., Степанова Э. Ф. Возможности создания пролонгированных лекарственных форм афобазола: обзор. — 2011.
2. Воронина Т. А., Середенин С. Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков //Экспериментальная и клиническая фармакология, 2002. Т. 65. № 5. С. 4–17.
3. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. — 3‑е изд., доп. и перераб. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 832 с.
4. Дюкова Г. М. Грандаксин в клинической практике //Лечение нервных болезней, 2005. № 2. С. 25–29.
5. По данным ГРЛС на 06.06.2021.
6. Аведисова А. С. Афобазол — безопасный препарат для лечения тревоги в общей практике //Русский медицинский журнал, 2006. Т. 14. № 22. С. 1–3.
7. Воронина Т. А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия //Фарматека, 2009. Т. 6. С. 28–31.
8. Левин О. С. Применение буспирона в клинической практике //Журнал неврологии и психиатрии им. С. С Корсакова, 2015. Т. 115. № 4. С. 83–87.
9. Зяблицева Е. А., Павлова И. В. Влияние агониста рецепторов ГАМК фенибута на импульсацию и взаимодействие нейронов неокортекса и гиппокампа в эмоционально-негативных ситуациях //Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова, 2009. Т. 95. № 9. С. 907–918.
10. Брачкова Д. С., Колесник В. А., Миронченко С. И. Фенибут — новый этап в развитии ноотропных препаратов, 2014.